DCB產資組ITIS研究團隊
寇怡衡
2023年6月
2020年COVID-19疫情快速爆發並蔓延全球，亦彰顯了mRNA疫苗這項劃時代產品的重要性。邁入2023年，全球陸續解封，mRNA是否會在另一個領域再次發光發熱？目前已上市及開發中的mRNA產品共299項，除了感染性疾病之外，癌症療法是最主要的應用領域。本文將分析mRNA疫苗在COVID-19之外的應用，以及在癌症治療的進展和發展趨勢。
一、mRNA疫苗主要應用於COVID-19疫苗
2020年COVID-19疫情全球爆發，COVID-19疫苗快速問市並有效降低重症及死亡機率，根據世界衛生組織統計 ，至2023年2月17日，全球COVID-19疫苗已施打近132億劑，並有將近51億人完全接種2劑疫苗。
Our World in Data對全球44個國家或地區，共10個廠牌COVID-19疫苗的施打情形進行統計 （圖1A），施打劑數最多的為Pfizer/ BioNTech的產品，其次是Moderna，兩者合計占所有施打疫苗的87%。在臺灣的施打情形 ，Moderna、Pfizer/ BioNTech及AstraZeneca三者占比均高，但Moderna和Pfizer/ BioNTech的疫苗合計占近七成（圖1B）。而Pfizer/ BioNTech和Moderna的產品都是mRNA疫苗，也是這次疫情催生的新型態藥品。
圖1 全球及臺灣各廠牌COVID-19疫苗施打情形
一場快速爆發並蔓延全球的傳染病，彰顯了mRNA疫苗這項劃時代產品的重要性，不論從全球或臺灣的施打情況來看，mRNA疫苗都是最主要的選項。加上mRNA能因應疫情發展，快速製成突變株疫苗，在在展示了mRNA應用於醫藥領域的實力。邁入2023年，全球陸續解封，回歸正常生活，mRNA是否仍有用武之地？又或mRNA會在另一個領域再次發光發熱？
二、COVID-19之外，mRNA疫苗以流感為主要應用
查詢GlobalData資料庫，已上市及開發中的mRNA產品共299項（圖2），其中感染性疾病疫苗共211項，為最主要應用領域；其次為癌症，有70項。
註1：同一產品在不同地區之進展不分別計算
註2：*不包括COVID-19疫苗
資料來源：GlobalData資料庫；DCB企考室整理、DCB產資組ITIS研究團隊（2023/01）
圖2 mRNA產品應用領域之數量分析
而在感染性疾病的產品中，有84項產品為COVID-19疫苗［包括4項合併流感或呼吸道融合病毒（Respiratory Syncytical Virus, RSV）等的多價疫苗］，占最大多數。除COVID-19以外的127項mRNA疫苗產品，以流感疫苗為主，共有35項產品在開發中；其次為愛滋病（HIV感染）疫苗，有9項開發中；再次則為RSV疫苗，有5項開發中。其中進展最快的已進入臨床3期試驗，分別為3項流感疫苗、1項RSV疫苗及1項巨細胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）疫苗（表1），臨床試驗2期有10項、臨床試驗1期的則為26項。
分析mRNA疫苗（不含COVID-19）的開發廠商，以Moderna的產品數量最多，且種類最多元，進入臨床試驗階段的產品數也最多。表2列舉產品數5項以上的廠商，及其開發的mRNA疫苗適應症。流感疫苗顯然是各廠商在COVID-19之後的首選，除了流感，mRNA疫苗拓展至更廣的應用領域，包括熟知的病毒性感染性疾病，如愛滋病、RSV感染、帶狀疱疹等；細菌性感染性疾病，如肺結核、細菌性腦膜炎等；甚至嚴重的病毒出血熱，如黃熱病、拉薩熱等。顯示mRNA疫苗技術一旦成熟，將可快速發展。
三、癌症治療為mRNA產品開展新天地
mRNA除了感染性疾病疫苗之外，以癌症療法 應用為最多，共有70項開發中產品，其中有1項進展至臨床2/3期，為目前發展最快的，另外有11項產品在臨床2期（含臨床1/2期）、7項在臨床1期、18項在臨床前開發、33項在研發階段。列舉臨床2期以上的產品如表3。以下對幾項進展較快，或較被關注的產品加以介紹。
1. GRANITE
GRANITE起初是由Gritstone Bio和Immune Design公司合作開發，雙方於2016年簽立臨床試驗合作合約，結合Immune Design公司的ZVex平台及Gritstone Bio的EDGE專利技術（用於篩選腫瘤抗原），探索病患專一性的腫瘤抗原並發展免疫療法。ZVex為一重組病毒載體，將表現腫瘤抗原的RNA傳送至體內，活化特定樹突細胞。2019年4月，默克公司以3億美元收購Immune Design公司，取得GRANITE相關權利。
GRANITE的設計，是先以腺病毒（ChAd，無法複製的Chimpanzee Adenovirus 68）遞送表現腫瘤抗原的基因，再以表現同樣腫瘤抗原的自我複製RNA（self-amplifying mRNA, samRNA）做為增強劑 ，可引發較強且較持久的免疫反應。GRANITE已進行數種癌症的臨床試驗，包括轉移性大腸直腸癌、非小細胞肺癌、胰管腺癌等，其中以轉移性大腸直腸癌進展最快，已到臨床2/3期階段，其餘適應症在臨床2期階段。
2. BNT-111
BNT-111是BioNTech的系列癌症療法中進展最快的，利用FixVac（Fixed Vaccine）技術平台，將含有4種黑色素瘤相關抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase及TPTE）的mRNA，以RNA-lipoplex劑型包覆後傳遞。FixVac技術平台應用於開發off-the-shelf產品，對於相同適應症的不同病患，給予同樣產品。這些癌症疫苗含有編碼特定腫瘤抗原的mRNA，能引發強烈的免疫反應以對抗實體腫瘤，所選用的腫瘤抗原，在多個癌種間具有共通性。根據GlobalData估計，BNT-111於2023年上市，至2028年全球銷售額將達2.19億美元。
3. autogene cevumeran
BioNTech的另一技術平台iNeST（individualized Neoantigen Specific Therapies），則是用於開發個人化癌症療法，利用病患專一性的腫瘤抗原，引發針對特定病患腫瘤的高免疫反應。iNeST是經由比對癌症病患的健康細胞及癌症細胞，挑選最多20個可能與抗癌免疫反應相關的突變，再設計mRNA序列，製成個人化癌症疫苗。
iNeST相關計畫是以合作方式進行，autogene cevumeran（又名BNT-122）即是BioNTech與Genentech合作開發的個人化癌症治療產品，雙方以50：50利潤分享。根據GlobalData的估計，2028年autogene cevumeran全球銷售額可達3.24億美元。
4. mRNA-4359
mRNA-4359為Moderna公司開發的癌症療法，和其他多數癌症療法，是以腫瘤抗原為標的的策略不同，mRNA-4359是以免疫檢查點PD-L1及IDO-1為標的。癌細胞表面會表現大量PD-L1，而IDO-1則和癌症的免疫耐受性有關。mRNA-4359到體內後會表現PD-L1及IDO-1蛋白，可誘發專一性T細胞產生，進而毒殺帶有高表現量PD-L1及IDO-1的癌細胞。
四、個人化癌症療法為mRNA重要發展趨勢
近年倡議精準醫療，要用對的藥、在對的時機、給適當的病患，而個人化醫療則是精準醫療的極致。mRNA於癌症療法的應用其實比COVID-19疫苗更早。觀察目前進展較快的mRNA癌症治療產品，以表現腫瘤抗原為絕大多數，包括單一腫瘤相關抗原，或合併多種腫瘤抗原用於治療不同癌種。而在這些產品中，可以看到已有數項個人化癌症疫苗，在臨床試驗上具有不錯的成果。
觀察開發個人化mRNA癌症療法的公司，如BioNTech、Gritstone Bio及Moderna，都同時擁有個人化及通用型的mRNA癌症療法平台。以Gritstone Bio公司為例，GRANITE及SLATE分別為個人化及通用型的癌症療法，兩者應用同樣的腫瘤抗原篩選平台，但經由不同的篩選原則（圖3）。透過癌症細胞與正常細胞比對，屬共通性的突變或變異，可做為通用型治療標的，而屬於特定病患個人的變異，則用於開發個人化治療產品。而在個人化mRNA癌症療法中，可同時針對多個腫瘤抗原，如GRANITE使用20種腫瘤抗原，iNeST最多亦可使用20種腫瘤抗原，另一個人化產品mRNA-4157則使用34種腫瘤抗原。
資料來源：Gritstone Bio公司
圖3 GRANITE及SLATE癌症療法
各國也開始重視個人化醫療的發展，BioNTech公司於2023年1月與英國政府簽訂合作備忘錄，在英國設立研發中心，將創新的mRNA癌症療法推展至英國，同時英國政府亦承諾每年的研發支出將增加至200億英鎊。預計2023年9月可啟動第1例臨床試驗，至2030年將提供1萬名英國患者個人化mRNA癌症療法 。癌症的異質性一直是治療上待克服的瓶頸，個人化癌症療法將是癌症治療上的一大進展，mRNA容易設計且可快速產製的特性，將是個人化癌症療法應用上的重要優勢，相關產品的進展值得關注，相信在mRNA技術推進之下，個人化癌症治療的成功指日可待！
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