二、基因治療發展現況

2017年是基因治療發展一個重要的里程碑，美國FDA核准了第1個AAV載體基因治療Luxturna，以及首2個CAR-T療法Kymriah、Yescarta；2023年及2024年，美國FDA又相繼核准了第1個基因編輯療法Casgevy及第1個TCR-T療法Tecelra，基因治療的發展再向前邁進一步。隨著基因工程、基因編輯等技術越來越成熟，基因治療型態也更加多元，至2024年12月，全球共核准32項基因治療（表2），包括病毒載體基因治療10項、溶瘤病毒3項、基因修飾造血幹細胞5項、CAR-T療法12項、TCR-T療法1項及CRISPR療法1項。根據Citeline公司的統計，目前開發中的基因治療產品超過2,000項，其中超過半數為基因修飾細胞療法（包括基因修飾造血幹細胞（HSC）、CAR-T療法、TCR-T療法等），約占基因治療產品數的55%；其次為基因傳送型態的基因治療，約占35%；基因編輯療法數量則較少，只占約10%。

 

 

各類型基因治療因作用機制不同，各有其應用優勢。病毒載體基因治療可傳送正常基因至體內，適合應用於基因缺陷造成的遺傳性疾病；例如Elevidys利用AAV載體遞送的肌失養蛋白正常基因至病人體內，用於治療裘馨氏肌肉失養症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）。基因編輯療法可直接將異常的基因序列替換為正常的序列，適合用於基因突變造成的遺傳性疾病；例如CRISPR療法Casgevy直接編輯BCL11A基因的序列，恢復胎兒血紅蛋白的生產，用以治療鐮刀型紅血球疾病（Sickle Cell Disease, SCD）。而CAR-T療法或TCR-T療法，主要是加強T細胞辨識及毒殺腫瘤細胞的能力，適應症以癌症為主；例如全球首例CAR-T療法Kymriah，便是利用LV載體遞送CD19受體的基因至T細胞，在T細胞表面表現CD19受體，讓病人自己的T細胞可以辨識過度表達CD19的B細胞癌。進一步分析基因治療的應用領域（圖1），根據Citeline於2024年10月發表的報告²，開發中基因治療應用於癌症和罕見疾病的數量，分別占所有基因治療數量的33.4%和31.9%。若只分析臨床試驗階段的產品，則應用於罕見疾病的略多於癌症，占比分別為36.9%（癌症）和40%（罕見疾病）。而基因治療於罕見疾病的適應症中，有53%為癌症，數量前5名依序為骨髓瘤、急性骨髓性白血病（Acute Myelogenous Leukemia, AML）、非霍奇金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）、B細胞淋巴癌（B cell lymphoma）及卵巢癌。

 

三、基因修飾細胞治療以CAR-T為主力、TCR-T具應用潛力

於GlobalData資料庫查詢基因修飾細胞療法，以CAR-T為最多數，占所有基因修飾細胞療法的56%，其次為TCR-T占12%、CAR-NK（嵌合抗原受體自然殺手細胞）占6%，其他則包括TCR-NK、CAR-M（嵌合抗原受體巨噬細胞）、HSC等，共占26%（圖2）。

 

 

目前已核准的12項CAR-T療法適應症都是血液腫瘤，作用標靶分別為CD19（8項產品）和BCMA（4項產品）。觀察目前在開發中的CAR-T療法，CD19單一標靶或CD19合併其他標靶的CAR-T療法數量，約占所有開發中CAR-T療法數量的21%。標靶數量次多的是BCMA，單一或合併標靶的數量約為8%。而針對實體腫瘤的CAR-T療法標靶，如B7-H3、Claudin 18、Mesothelin等，進展最快的在臨床II期試驗階段，可見CAR-T療法於實體腫瘤的應用仍是目前極大的挑戰。

 

分析開發中的TCR-T療法，除了1項產品已核准上市，進展最快的在臨床II期試驗階段，但相較於CAR-T療法，標靶明顯更加多元。目前在臨床II期階段的TCR-T療法產品，作用標靶包括NY-ESO-1、KRAS、MART-1等，適應症均為實體腫瘤。

 

 

四、技術突破開創基因治療新領域

 

1. TCR-T開啟實體腫瘤治療新篇章

CAR-T療法是從病人體內抽取出T細胞後，利用基因工程讓這些T細胞表現特定的抗原受體，再將修飾過的T細胞擴增後注回病人體內，使其藉由CAR辨識表現特定腫瘤抗原的癌細胞，進一步毒殺癌細胞。

CAR-T療法的成功，始於2012年第一位接受CAR-T療法的小女孩Emily Whitehead，她於6歲時急性淋巴性白血病復發，化療無效後接受CAR-T療法，至今已連續11年體內沒有癌細胞。Emily Whitehead的治療成功讓各界驚豔，CAR-T療法成為劃時代的突破，2017年，美國FDA核准全球首2項CAR-T療法上市，至2024年已核准了12項CAR-T療法。然而，CAR-T療法常伴有嚴重副作用，例如大量細胞因子釋放造成的細胞激素風暴（cytokine storm）、CAR-T細胞攻擊正常細胞引發的脫靶效應（off-target effect）等，此外，CAR-T療法可能會產生繼發性T細胞腫瘤，因此FDA在2024年1月對6款FDA核准上市的CAR-T療法（Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Carvykti）發出黑框警告（Black Box Warning），警示CAR-T療法誘發二次血癌的風險，並且建議接受治療的患者必需終生監測。

 

2024年8月，美國FDA核准Adaptimmune Therapeutics公司的Tecelra上市，是全球第一款TCR-T療法，用於治療晚期滑膜肉瘤（Synovial sarcoma）這種罕見的實體腫瘤。Tecelra是第一個治療實體腫瘤的基因修飾T細胞療法，也是首個針對滑膜肉瘤的治療選擇。TCR-T療法是收集患者的T細胞，改良TCR以增強其辨識特定抗原的能力。TCR-T利用TCR來辨識第一類主組織相容性複合物（Major Histocompatibility Complex class I, MHC I）所呈現的腫瘤抗原，這些腫瘤抗原通常不直接表現在腫瘤細胞表面，但會在分解後和MHC分子一同呈現在細胞表面並被TCR辨認。TCR-T和CAR-T的原理類似，都是強化T細胞對腫瘤細胞的免疫毒殺能力，最大的差異主要在於TCR是T細胞原本即具備的分子，可以辨識在細胞內部經分解再呈現出來的腫瘤抗原，具有比CAR-T更廣的辨識能力，亦克服了CAR-T於實體腫瘤的限制（表3）。

 

 

2. 基因編輯療法帶給遺傳性罕病治療突破性進展

透過基因傳送機制的基因治療，是將正常的基因送至病人體內，以「外加」的方式提供具有正常生理功能的基因。而基因編輯療法最大的不同，在於基因編輯是透過基因或核苷酸的插入、刪除，來「修復」異常的基因序列。

 

1990年代CRISPR機制在大腸桿菌（E. coli）被發現，2013年被應用於哺乳細胞基因的編輯，歷經10年的開發，第一款CRISPR療法終於上市。2023年12月，Vertex和CRISPR Therapeutics合作開發的Casgevy，獲FDA核准治療SCD和輸血依賴性β地中海型貧血（Transfusion-dependent β-thalassemia, TDT），為首項獲准上市的基因編輯療法，使用CRISPR/ Cas9基因編輯技術。

 

鎌刀型貧血為嚴重的遺傳性血液疾病，因為基因突變造成血紅蛋白（hemoglobin, Hb，即血紅素）異常，使紅血球形成鐮刀狀，導致貧血並且有血管阻塞危機（Vaso-Occlusive Crisis, VOC）。正常情況下，BCL11A基因在出生後即會啟動，抑制胎兒血紅蛋白（Fetal hemoglobin, HbF）製造，轉而以成人血紅蛋白為主；Casgevy療法便是透過修改BCL11A基因，關閉其抑制胎兒血紅蛋白的功能，重啟胎兒血紅蛋白以替代異常的血紅蛋白。Casgevy利用CRISPR/ Cas9基因編輯技術，CRISPR做為嚮導RNA（guide RNA, gRNA）可辨識特定（需修改）的DNA序列，Cas9則為DNA剪切酶，當gRNA辨識特定DNA序列後，Cas9會將其剪斷，再重新合成正常的DNA序列。

 

而在Casgevy被核准的同一天，FDA也核准了Bluebird Bio公司開發的Lyfgenia，兩者同為治療SCD的基因療法。Lyfgenia是自病人收集造血幹細胞，利用病毒載體將功能正常的β球蛋白基因遞送至造血幹細胞，再將修飾過的造血幹細胞輸回病人體內。

 

Casgevy和Lyfgenia都屬於ex vivo基因治療，但兩者的作用機制不同（表4）。Casgevy是利用CRISPR/ Cas9編輯造血幹細胞的BCL11A基因，降低BCL11A蛋白質表現讓胎兒血紅蛋白恢復產生；Lyfgenia則是利用LV載體，在造血幹細胞外加具有功能的β球蛋白基因，增加β球蛋白的製造。此外，Lyfgenia在臨床試驗時因為有受試者死亡，因此Lyfgenia加有黑框警告，且病人治療後需長期監控。

 

 

五、基因治療之挑戰

基因治療從研發、臨床前開發，到臨床使用，仍依循一般藥物的開發流程，但開發過程卻更為複雜。基因治療不同於小分子或抗體藥物等藥品，組成通常包括細胞、病毒載體、基因／質體（plasmid）等，造成基因治療不論是研發、生產製造或臨床應用，都有其複雜性，因此基因治療的費用動輒數十萬至數百萬美元（表5）。

 

藥物開發的技術大幅進步，新的技術也不斷發展，例如扮演關鍵角色的基因編輯技術、病毒載體等，使基因治療日趨多元，新型態基因治療從研發到上市的時間也越來越短，例如2023年上市的Elevidys，從第一次人體試驗到上市只花了5年的時間。而基因治療開發廠商一旦具有建置完成的技術平台及開發經驗，可以讓產品更快速上市。生產製造的複雜性是基因治療的挑戰之一，除了必需兼顧細胞以及病毒載體之外，還有其他組成如質體、蛋白質等。此外，基因治療大多是個人化醫療，在生產規範、產能之外，又增加地域性（在地化生產）的限制。重資本、高技術門檻，以及客製化生產步驟，讓許多藥廠以自建廠房（in house）以及尋求委託生產服務機構（Contract Manufacturing Organization, CMO）或委託開發暨生產服務機構（Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO）的生產策略，來克服生產製造的挑戰。

 

相對於成熟的小分子或抗體藥物，基因治療仍在起步階段，僅管帶給許多以往認為無藥可醫的疾病治癒的希望，但基因治療的安全性以及療效持久性仍待長期觀察。克服基因治療開發各階段的挑戰，擴大應用性，並且降低醫療費用，將是基因治療蓬勃發展的最大目標。

 

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¹2024醫藥產業年鑑，生技中心出版

²DMD為好發於男性的罕見性聯遺傳疾病，因編碼肌失養蛋白的基因發生突變，導致其失去功能無法如正常情況時保護肌肉免受損傷。DMD患者會出現肌肉萎縮、發育遲緩等症狀，甚至失去自主呼吸能力，並於30歲左右因心肺併發症而死亡。

³Gene, Cell, + RNA Therapy Landscape Report, American Society of Gene & Cell Therapy and Citeline, 2024

 

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