圖片呈現一名穿著白色實驗袍、戴著護目鏡與口罩的研究人員，正在明亮整潔的實驗室中操作分析儀器。他戴著乳膠手套，專注調整充滿細管、接頭與棕色試劑瓶的複雜裝置。畫面上方標示「核酸固相合成儀」，背景可見電腦螢幕、鍵盤、通風管線與各種化學實驗設備，展現生物科技研究與核酸合成工作的專業氛圍。

生技中心黃鴻鈞副研究員示範將固相合成反應槽裝置於核酸合成儀上。

一鍵生產 DNA 有可能嗎？DCB 這台核酸固相合成儀（Nucleic Acid Synthesizer），就像一座聰明的「自動化樂高積木工廠」，能夠精準拼裝出我們想要的 DNA 或 RNA 小片段（寡核苷酸）。你可以這樣想像：
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  • 樂高積木：代表化學上的「核苷酸單元」（A、T、C、G或A、U、C、G四種基本單位）。
  • 樂高組裝圖：代表研究人員輸入的「核酸序列」指令，比如「先接 A，再接 T，再接 C…」
  • 組裝的手：實驗人員不再手動操作，而是交由自動化機器臂與精密管線完成每一步。
  • 樂高底板：對應於「固相載體」，所有化學反應都在這個載體上進行，這正是「固相合成」的核心技術。

 

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怎麼合成的？
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固相技術：
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因為核苷酸（積木）都固定在載體（底板）上，機器只要鎖定一個位置，就能依序加上新的核苷酸，並在每次反應後進行沖洗與確認。這種「一個接一個」的方式，如果在手工操作下不但費時，也容易出錯，因此藉由自動化設備大幅提高效率與準確度。
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合成４步驟：

 

  1. 去保護基（Deprotection）：當樂高底板上已經有了一些積木，但最上面那一塊積木的「連接點」被一個小蓋子（DMT 保護基）蓋住了。這一步就是派出「開蓋子小組」，用酸性試劑移除保護基，讓核苷酸暴露出可以接續反應的「連接點」。
  2. 偶合反應（Coupling）：「投放積木小組」登場，把下一個核苷酸（以亞磷醯胺形式）被送入反應區，並在促進劑作用下接合到先前的核苷酸上。這是整個合成過程中最關鍵的步驟，決定序列的準確性與成功率。
  3. 氧化／硫化固定（Oxidation／Thiolation）：新的積木接上去了，但積木彼此間的鍵結尚未穩固，這時「加固小組」會再加入氧化劑或硫化劑（如碘溶液或硫化物）轉化為穩定的磷酸二酯或硫代磷酸酯，確保結構完整。
  4. 封端（Capping）：若有核苷酸未成功接上，將導致之後的序列出現錯誤或「斷鏈」。這一步會使用封端試劑將未反應的連接點封閉，避免它們影響後續合成。​

 

這個「開蓋➠偶合➠加固➠封端」的循環會不斷重複，每完成一輪，就精準地接上一個新的核苷酸，直到整條設計好的 DNA 或 RNA 片段合成完畢。
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圖片展示固相寡核苷酸合成的循環流程。上方依序說明固體支持物、帶有DMT保護基的醯胺亞磷酸酯、酸切割、DMT陽離子生成、活化、氧化、封端與循環重複，最後進行切割和去保護。下方以第一至第七階段呈現核苷酸逐步接合，彩色方塊代表不同鹼基或單體，分子鏈固定在固相載體上並逐層延長。


圖片來源：Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 15−33.

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這台儀器用在哪？
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在經濟部產業技術司支持下，目前生技中心透過這套儀器，能進行反義短鏈核酸間隙子（ASO gapmer）、雙股小分子干擾核糖核酸（siRNA）等核酸序列設計，投入短鏈核酸藥物產品開發，並以罕見疾病、代謝疾病或癌症為標的，進行 mRNA-LNP 核酸藥物標的開發……等，不僅提升國內核酸藥物研發與製造的自主性，更成為台灣新興核酸藥物 CDMO 的重要基礎，加速在地研發動能。
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研究者現身說法
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每一條成功合成的核酸鏈，背後都少不了研究者的經驗與判斷，生技中心化學製藥研究所藥物化學合成組黃鴻鈞副研究員分享：執行中的每一步驟都充滿許多「眉角」，從程式參數、試劑選擇、藥品濃度、反應時間，到管柱流速，乃至空氣溫度與溼度等，每個細節都必須精準掌控。
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他形容，只要前端出現一點點誤差，就會像蝴蝶效應一樣，引發連鎖反應，讓最終產物雜質累積，純度降低，所謂失之毫釐，差之千里。「每一條核酸序列的合成都是一種挑戰，直到打開管柱的那一刻，才能看到產物的顏色與型態。」如同揭開樂高作品最終模樣的瞬間。

 

左側可見兩個金屬圓形螺紋容器，其中一個裝有細緻的淡橘色粉末，另一個內含帶有深色邊緣的淺棕色粉末。右側同樣排列兩個金屬容器，一個盛放淡黃色粉末，另一個裝有灰白色、略帶斑駁質感的粉末。整體背景為灰色，物品表面具有反光與加工紋理，呈現實驗室樣品或材料測試的感覺。

直到最後打開管柱的那一刻，才能窺見產物最終的狀態。


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「合成的部分雖然結束了，但距離完整產物的終點還遠著呢！」他進一步解釋，當核酸序列以固相合成法製成後，再來就是想辦法將這塊「積木」從載體上切下來，切除過程中必須小心謹慎，不能切傷積木，否則稍有閃失，就會導致鹼基失效，造成錯誤配對。
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之後，團隊面臨的挑戰，還必須找到適當的方法進行核酸純化，透過高靈敏的質譜儀、超效能液相層析儀、核酸熱穩定分析儀等，分析產物是否正確無誤後，還需進行透析除鹽或離子交換，最後經冷凍乾燥等程序，才能取得最終純淨的核酸藥品。

 

「如果做的是 siRNA ，還得進一步進行黏合（annealing）實驗。」黃副研究員笑著補充：「所以做出核酸藥物只是起點，後續還有細胞實驗、動物實驗等著。此外，劑型配方與 LNP 的開發，也都需要其他團隊夥伴的專業投入，對所有研究者來說，關關都是大魔王！」

 

 

「一條序列我們可能會嘗試許多種方法。如果遇到問題，就仔細抓錯，更改不同的條件，直到找出真正的原因，完成實驗。」

 


面對重重挑戰，他與團隊展現了研究者的韌性與決心。在這樣反覆修正的過程中，逐步累積出生技中心核酸合成的研發能量，也讓每一段產出的核酸序列，都凝聚著研究團隊一次次嘗試、突破與優化的成果。

 

畫面呈現一名戴著透明護目鏡、穿著白色實驗袍與乳膠手套的研究人員，正在明亮的實驗室中操作大型醫療或生物工程設備。前景可見許多透明管路、刻度量筒、黑色控制閥、彩色電線與紅色圓形幫浦裝置，設備上還標示著不同接口與流量刻度。研究人員專注地檢查管線和儀器，背景則有其他實驗器材、架子與瓶罐，整體呈現精密、專業且充滿科技感的研究環境。

以離子交換層析法（Ion-Exchange Chromatography）或疏水作用層析法（Hydrophobic Interaction Chromatography）進行核酸序列粗品的純化工作。

 

圖片呈現一間明亮的生物醫學研究實驗室，數名研究人員穿著白色實驗袍、戴著口罩、護目鏡與手套，正在大型儀器旁進行操作與觀察。畫面中可見許多透明管線、彩色導線、紅黑相間的裝置、金屬支架、玻璃容器、控制面板與實驗用品。背景有工作檯、收納櫃、瓶罐及明亮的天花板燈光，整體氣氛專業且充滿研究工作的秩序感。

解釋純化儀器操作事項。

 

實驗人員配戴口罩與防護手套，透過手套箱操作密閉容器中的實驗樣品，進行受控環境下的研究作業。

核酸合成團隊孫逸辰副研究員示範，如何利用無水低氧手套箱系統，處理與配製對溼氣敏感的各種核酸合成原料。

 

 

技術指導｜黃鴻鈞

實驗示範｜黃鴻鈞 · 孫逸辰

採訪撰文｜蔡怡琳

攝影統籌｜陳堂麒